التحقيق في دور بروتين سلسلة الفيريتين الثقيلة (FTH1) في سرطان الثدي "

تقديم

 أمجد علي

باحث ما بعد الدكتوراه ، مجموعة بيولوجيا الحديد ، معهد أبحاث العلوم الطبية والصحية ، جامعة الشارقة ، الشارقة ، الإمارات العربية المتحدة

الأربعاء 14 أكتوبر 2020 الساعة 2:00 مساءً

رابط الندوة : (Join Microsoft Teams Meeting)

نبذة مختصرة:

مقدمة: سلسلة الفيريتين الثقيلة (FTH1) هي جزء من الحديد الخلوي الذي يخزن بروتين الفيريتين. يُظهر FTH1 نشاطًا كبيرًا فيروكسيداز ويلعب دورًا رئيسيًا في توازن الحديد الخلوي. أثبتت العديد من الدراسات على مدى العقدين الماضيين أن غالبية السرطانات البشرية ، بما في ذلك سرطان الثدي (BC) ، تظهر مستويات عالية من تعبير FTH1 وهذا يرتبط بسوء التشخيص ومقاومة العلاج الكيميائي. ومع ذلك ، فقد أشارت العديد من الدراسات الحديثة إلى أن التعبير العالي عن FTH1 يميل إلى الارتباط بنمط ظاهري مثبط للورم في أنواع فرعية جزيئية مختلفة قبل الميلاد. لذلك ، فإن السؤال الأساسي حول ما إذا كان FTH1 هو جين سرطاني أو جين مثبط للورم من حيث صلته بـ BC لا يزال محل نقاش.

الطرق: تم تقييم دور FTH1 في كولومبيا البريطانية باستخدام العديد من الأساليب القائمة على المعلوماتية الحيوية بما في ذلك التعبير الجيني / تحليل التعبير المشترك ، ومنحنيات بقاء المريض وملامح تسلل الكريات البيض. تم إسكات الدراسات المختبرية التي تناولت حالة التعبير عن FTH1 في العديد من خطوط الخلايا BC (MCF-7 و MDA-MB-231 و SKBR3 و JIMT1) لـ FTH1 و c-MYC و / أو G9a أو عولجت بمثبطات جزيئات صغيرة تستهدف الجينات المسرطنة الرئيسية تم إجراء مثل RAC1 و BRD4 أيضًا. الدراسات المجراة الموازية التي تتناول دور FTH1 في كولومبيا البريطانية جارية حاليًا.

النتائج: أظهر تحليل التعبير المشترك القائم على المعلوماتية الحيوية أن تعبير FTH1 ينخفض ​​بشكل كبير في العديد من الأنواع الفرعية الجزيئية قبل الميلاد ؛ القاعدية مثل BC على وجه الخصوص. يرتبط تعبير FTH1 العالي بشكل إيجابي بتحسين تشخيص المرض وزيادة بقاء المريض. عزز إسكات FTH1 في خلايا BC من التعبير عن c-MYC و G9a وعزز نمو خلايا BC و. كما قام بتعديل التعبير عن الجينات المسرطنة الرئيسية والجينات الكابتة للورم بما في ذلك LSD1 و β-catenin و BRD4 و NFβ1 و BCL2 و BCLXL و LC3BI / II. في المقابل ، أدى إسكات c-MYC إلى زيادة تعبير FTH1 وتعزيز نمو الخلايا والهجرة ؛ أدى التثبيط المشترك لـ c-MYC و G9a أيضًا إلى انخفاض كبير في نمو خلايا BC. أدى الاستهداف المشترك لـ RAC1 و / أو BRD4 إلى تقليل تعبير c-MYC و G9a ، وتسبب تعبير FTH1 وتقليل إمكانات تعديل هيستون في خلايا BC. كما أنه يحد من نمو الخلايا والهجرة والتوسع الشبيه بالخلايا الجذعية السرطانية ويحدث شيخوخة الخلايا والالتهام الذاتي في الخلايا BC. أدى إسكات c-MYC والعلاج المشترك مع فيتامين C إلى زيادة حساسية خلايا BC للتأثيرات المضادة للنمو للتثبيط المشترك لمحور RAC1-BRD4. بالإضافة إلى ذلك ، أدى إسكات c-MYC أو G9a إلى زيادة قابلية خلايا MCF-7 للتأثيرات المضادة للنمو لـ 5-FU و SAHA. كان الاضطراب الكبير في محور c-MYC / G9a / FTH1 واضحًا أيضًا في خلايا BC التي عولجت بدوكسوروبيسين و SAHA و 5-FU و DFO.

استنتاج مبدئي: تشير هذه النتائج إلى أن FTH1 يمارس تأثيرات قمعية كبيرة للورم في كولومبيا البريطانية وأن تعطيل محور FTH1 / c-MYC / G9a يمكن أن يكون هدفًا علاجيًا محتملاً في كولومبيا البريطانية.

الاختصارات:… RAC1… BRD4 …… LSD1… NFβ1… 5-FU… SAHA… .FTH1